傳統(tǒng)的基因測序技術采用“混池”（bulk）測序，得到的是一群細胞中基因表達水平的平均值，掩蓋了細胞之間的異質(zhì)性，這對于理解生物細胞的多樣性存在明顯的局限性。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（single-cell RNA-seq）能夠獨立地提供每個細胞的基因表達圖譜，這樣就可以揭示各個細胞間的微小差異，找到單個細胞的獨特性，對于我們理解細胞的起源、功能、發(fā)育等有著至關重要的作用。

　　然而，在單細胞層次上，轉(zhuǎn)錄組的隨機波動會遠遠大于細胞群體的平均行為，由于每個細胞的mRNA拷貝起始量較低以及測序技術原因，單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)通常存在drop-out現(xiàn)象，即很多表達的mRNA沒有被捕捉到，導致檢測出來的基因表達量為零或者接近零。因此，如何從高度稀疏的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中精確地恢復這些缺失的信號，從而促進下游生物信息挖掘，是單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析面臨的重要挑戰(zhàn)。

　　低秩矩陣填補技術在推薦系統(tǒng)中應用廣泛，比如著名的Netflix 問題。Netflix公司的電影網(wǎng)站上有非常多的用戶，由于大多數(shù)用戶只評價了部分電影，Nextflix公司希望從已有的評價數(shù)據(jù)中推測出用戶可能喜歡的其他電影。用戶的喜愛程度受有限種因素的影響，那么“用戶-影片”的評分矩陣是低秩的，故低秩矩陣填補技術被認為是解決該問題的有效方法。類似地，在單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中，由于細胞種群和共表達基因的存在，數(shù)據(jù)矩陣也趨向于低秩矩陣，那么低秩填補策略可能適用于單細胞數(shù)據(jù)的填補問題。

　　單細胞數(shù)據(jù)的一大特點是存在很大的異質(zhì)性，課題組成員敏銳地洞察到這一數(shù)據(jù)特征對于單細胞數(shù)據(jù)填補的重要性，決定從細胞子群的角度來解決單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的drop-out問題。這個想法也可以從電影推薦系統(tǒng)的角度來理解：我們可以把每個基因看成一個電影，每個用戶看成一個細胞，不同年齡段的用戶對各類電影的喜好程度是不同的。類似地，同一類細胞的基因表達譜有較高的相似度，不同類細胞的基因表達譜有一定的差異。因此，從單細胞數(shù)據(jù)中識別包含相似細胞的子群，基于細胞子群中基因表達的相似性能夠有效地填補缺失值。這一思路也與數(shù)學上的基于分塊低秩矩陣填補數(shù)據(jù)具有較高精確性的結(jié)論是一致的【3】。另一方面，某個電影的口碑越好，評分越高，看的人越多，那么對于它的評分越多，缺失值就越少。反之，評分低的那些電影，看的人可能相對較少，評分缺失值也就越多。因此，某個電影的評分缺失值在某種程度上與該電影的評分高低有關系。基于此考慮，張世華課題組大膽推測單細胞數(shù)據(jù)中的drop-out應該也和基因的先驗表達有密切關系。此前研究確實也表明表達水平低的基因更傾向于有較大的數(shù)據(jù)缺失率，而且不同的細胞類型的缺失率不同【4】。因此，利用這個先驗關系能夠幫助估計出缺失的表達水平的范圍。PBLR就是基于細胞子群的有界低秩填補模型，綜合考慮了單細胞數(shù)據(jù)的這幾個特點（圖1）。

　　通過PBLR填補后的數(shù)據(jù)可以很好地用于下游生物信息挖掘。作者采用PBLR分析了8組模擬數(shù)據(jù)和9組真實數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與主流的6種單細胞數(shù)據(jù)填補方法相比， PBLR能夠更為精確地恢復缺失的數(shù)據(jù)，能有效提升數(shù)據(jù)低維可視化、提取基因間關系等下游分析能力（圖2和圖3）。

　　小結(jié)：總結(jié)而言，張世華課題組巧妙地類比推薦系統(tǒng)中著名的Netflix問題，充分利用單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分布特點，創(chuàng)新性地提出基于細胞子群和基因表達缺失先驗信息的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)填補的方法，有效地解決了數(shù)據(jù)缺失及稀疏的問題、提升了單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析的精確性。該方法對于深入挖掘單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)所蘊含的生物醫(yī)學知識具有重要意義。

　　張世華，中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院研究員、中國科學院隨機復雜結(jié)構與數(shù)據(jù)科學重點實驗室副主任、中國科學院大學崗位教授。主要從事生物信息學與機器學習交叉研究，主要成果發(fā)表在Advanced Science、National Science Review、Nature Communications、Nucleic Acids Research、Bioinformatics、IEEE TPAIM、IEEE TKDE、IEEE TNNLS、IEEE TFS、AoAS等雜志。目前擔任BMC Genomics等雜志編委。曾榮獲中國青年科技獎、國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金、國家萬人計劃青年拔尖人才、全國百篇優(yōu)秀博士論文獎、中國科學院盧嘉錫青年人才獎等。

　　張麗華博士為該論文的第一作者。她于2018年7月博士畢業(yè)于中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院，現(xiàn)在在加州大學爾灣分校數(shù)學系開展博士后研究。主要研究興趣為生物組學大數(shù)據(jù)的數(shù)學建模、算法及應用研究，主要論文發(fā)表于Genome Biology、Nucleic Acids Research、Science Advance等。