N6-甲基腺嘌呤（m6A）是目前已知的真核生物RNA上最為常見的一類轉錄后表觀修飾，它的建立、擦除和識別分別受到m6A甲基轉移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）以及結合蛋白（reader）的動態調控。現有研究表明，m6A作為基因表達調控中的關鍵節點，它通過調節靶RNA的出核、穩定性、選擇性剪接以及翻譯過程，參與調控諸多生物學事件。但是，關于m6A在衰老特別是在人干細胞衰老過程中的研究卻鮮有報道。因此，m6A在人干細胞衰老過程中的動態變化規律、調控作用以及關鍵調節因子均有待進一步闡明。
2020年10月9日，中國科學院動物研究所曲靜研究組、中國科學院北京基因組研究所慈維敏研究組和張維綺研究組以及中國科學院動物研究所劉光慧研究組合作在Nucleic Acids Research雜志在線發表了題為“METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA”的研究論文。該研究以兒童早衰癥和成年早衰癥的人間充質干細胞為模型，探究了RNA甲基化修飾m6A及其核心甲基轉移酶METTL3在人干細胞衰老過程中的變化規律，揭示了細胞周期因子MIS12作為METTL3/m6A的下游效應因子調控干細胞衰老的新型作用機制。
在該項工作中，研究人員首先發現m6A的修飾水平及其核心甲基轉移酶METTL3的表達在人類早衰癥間充質干細胞中均顯著下調，暗示著m6A修飾可能參與調控人干細胞的衰老。接著，研究人員發現METTL3的敲除會導致m6A整體水平的丟失并加速人間充質干細胞的衰老，而過表達METTL3則可以延緩干細胞的衰老，證實了METTL3/m6A在調控人間充質干細胞衰老中的新作用。為了進一步揭示METTL3/m6A調控細胞衰老的分子機制，研究人員進行了RNA甲基化測序（MeRIP-seq）分析，結合分子實驗的深入驗證，發現細胞周期調控因子MIS12在早衰癥干細胞以及METTL3缺失的干細胞中的m6A修飾水平、基因表達以及RNA穩定性均顯著下調，同時發現m6A結合蛋白IGF2BP2可以結合并穩定帶有m6A修飾的MIS12 mRNA，而敲除MIS12或者敲低IGF2BP2均會加速人間充質干細胞的衰老。
該研究首次揭示了RNA m6A修飾及其核心甲基轉移酶METTL3在人干細胞衰老過程中的變化規律、調控作用和關鍵分子靶標，從表觀轉錄組的角度揭示了人類早衰癥干細胞加速衰老的分子調控機制，這不僅拓展了人們對METTL3/m6A新型生物學功能的認識，也加深了人們對衰老的表觀遺傳調控機理的理解。此外，這項研究也提示了通過操縱m6A及其催化酶實現干預衰老的可能性，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的治療思路和潛在靶標。
據悉，該工作由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院、首都醫科大學宣武醫院、國家生物信息中心等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所曲靜研究員、中國科學院北京基因組研究所慈維敏研究員和張維綺研究員、以及中國科學院動物研究所劉光慧研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生武澤明、中國科學院北京基因組研究所助理研究員史悅以及博士研究生路明明為并列第一作者。該研究同時得到了楊運桂研究員、宋默識研究員、任捷研究員和王思副研究員的合作與支持。
